Анализ эффективности и переносимости Стабилиума-200 у больных с депрессией невротического уровня

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР СОЦИАЛЬНОЙ И СУДЕБНОЙ ПСИХИАТРИИ им. В.П.СЕРБСКОГО

                                                           ОТЧЕТ

           О результатах клинического изучения препарата Стабилиум 200.

                                                                                      МОСКВА, 2001.

Введение

Учитывая продолжающийся рост удельного веса депрессивных расстройств в общей популяции населения, поиск новых лекарственных веществ, обладающих, с одной стороны, минимумом побочных эффектов, а с другой – мягким и в то же время комплексным нейро- и психотропным воздействием, является весьма актуальной задачей современной клинической фармакологии. В последние годы, как в нашей стране, так и за рубежом, в самых разных областях медицины стали пользоваться большой популярностью т.н. парафармацевтические средства, являющиеся сложными, композитными препаратами, создаваемыми на основе естественных биологических продуктов, растительных экстрактов, витаминов и минералов. Они удачно сочетают в себе практически полное отсутствие каких-либо серьезных побочных эффектов с мягкостью, комплексностью и сбалансированностью собственно терапевтической активности. Перспективность использования этих средств в практике пограничной психиатрии в связи с вышесказанным не вызывает сомнений.

К подобным лекарственным препаратам (то есть к парафармацевтикам) относится Стабилиум-200, являющийся сложным, композитным лекарственным средством, получаемым в результате контролируемого автолиза ферментами внутренних органов рыб холодных морей. В состав Стабилиума-200 входят растворимые в жирах (А,Е) и воде (С,В) витамины, малые пептиды, жирные ненасыщенные кислоты и др. биологические вещества. Основные компоненты Стабилиума обладают известными антиоксидантными свойствами и уже широко используются в клинической практике, в том числе и при астено-депрессивных состояниях. Клинические исследования Стабилиума-200, в том числе плацебо-контролируемые, показали его превосходство в эффективности над плацебо при терапии астено-депрессивных нарушений и очень хорошую переносимость. Другое исследование было выполнено для анализа действия Стабилиума-200 по сравнению с плацебо у больных с астеническими расстройствами. Результаты этой работы показали, что эффективность Стабилиума-200 превосходит плацебо, особенно при моторной астении, соматической астении, а также при астенических расстройствах, сочетаемых с депрессивной симптоматикой.

Целью исследования являлся анализ эффективности и переносимости Стабилиума-200 у больных с депрессией невротического уровня с оценкой его влияния на серотонинэргическую и катехоламинэргическую нейротрансмиссию.

Исследование было проведено как открытое, несравнительное.
Критериями включения являлись:

  • Возраст от 18 лет;
  • Соответствие критериям МКБ-10 для легкого или умеренного депрессивного расстройства, расстройства адаптации с депрессивными симптомами, дистимия, депрессивное расстройство органической природы, соматогенные депрессивные расстройства;
  • Не менее 8 баллов по шкале НАМ-17;
  • Использование контрацепции женщин детородного периода;
  • Наличие информированного согласия.

Критериями исключения являлись:

  • Беременность или период лактации.
  • Длительность настоящего эпизода, превышающая 12 месяцев.
  • Отсутствие эффекта двух адекватных курсов терапии антидепрессантами, продолжительностью не менее 6 недель.

Всего в исследование вошло 30 больных с депрессивными расстройствами пограничного уровня. Терапия всеми ранее применявшимися психотропными препаратами была прекращена как минимум за 48 часов до проведения фоновой оценки состояния больного. После этапа предварительного скрининга больные были включены в фазу терапии, которая состояла из 6-ти недельного применения Стабилиума в виде монотерапии (по 1 капсуле 4 раза в день). Продолжительность терапии составила 6 недель.

Для объективизации клинических данных протокол исследования предусматривал использование Шкал депрессии Гамильтона, Занга, побочных расстройств, самооценок социальной адаптации и вегетативных функций. Во время исследования определение депрессивной симптоматики состояния пациента оценивалось одним и тем же исследователем.

Нейрохимическое исследование.

Определение уровня 5-НТ, КА и их метаболитов проводилось на основе разработанного оригинального методического подхода к определению свободных и конъюгированных форм КА в моче (Б.М.Коган с соавт., 1995 а,б). Методика основана на известных принципах горячего кислородного гидролиза биологических жидкостей и распространенных приемах выделения биогенных аминов из неочищенных биологических препаратов.

Была использована высокоэффективная хроматография с добавлением ион-парного компонента в подвижную фазу. Система ВЭЖХ состояла из насоса высокого давления Gilson, модель 305 (Франция), инжектора Reodyne 7125 с петлей на 50 мкл, колонки Sherisorb ODS 5 микрон 150х4,6 мм фирмы Alltech (США), детектора LC4B фирмы BAS (США), интегратора на базе персонального компьютера IBM. Потенциал рабочего электрода (углеродный, стекло) составлял +0,65 - +0,8 V против Ag/AgCl электрода сравнения. Скорость протока — 0,6 — 1 мл/мин., температура комнатная. Рабочее давление при этих режимах было в пределах 140 атм. Перед рабочей колонкой была установлена преколонка фирмы Alltech Inc. (США) с материалом, аналогичным материалу колонки.

Принцип предлагаемого метода: Известно, что КА в определенных условиях хорошо адсорбируются и на катионобменной смоле Biorex 70 и на специально обработанной Al2O3, а ДОФА и ДОФУК связываются только с окисью алюминия. Использование сочетания ионообменной смолы и окиси алюминия позволяет, во-первых, очистить КА от мешающих их дальнейшему определению веществ, и, во вторых, сконцентрировать КА в малом объеме, что повышает чувствительность метода.

Определение КА, ДОФА и ДОФУК в моче. Мочу, собранную за определенный временной интервал, подкисляют до рН 3 6М HCL, отбирают 20 мл, добавляют 200 мл 5% р-ра Na2ЭДТА и хранят до исследования при -200 С не более двух недель. После размораживания 5 мл мочи доводят до рН 6,2-6 1М NaОН, затем добавляют 7,4 мл фосфатного буфера рН 6,5 и 50 мкл раствора ДГБА (0,5 мкг в 1 мл) и наносят на колонку с ионно-обменной смолой, собирая эффлюент, содержащий ДОФА, ДОФУК. Колонку промывают 5 мл воды и 0,8 мл 0,7М H2SO4, после чего свободные формы катехоламинов элюируют 4 мл 2М (NH4)2SO4.

К 3 мл эффлюента добавляют 0,5 мл 3М Трис/ЭДТА буфера рН 8,6, а к 2 мл элюата — 1,5 мл 3М Трис/ЭДТА буфера рН 8,6, во все образцы вносят по 50 мг активированной окиси алюминия, интенсивно (в вортекс миксере) встряхивают 15 минут, центрифугируют 30 сек при 3000 об/мин и убирают надосадочную жидкость с помощью водоструйного насоса. Окись алюминия дважды промывают 0,05 М фосфатным буфером рН 8,5, после чего добавляют 500 мл 0,1 М HCLO4 для элюции катехоламинов, ДОФА и ДОФУК. После интенсивного встряхивания в течение 10 минут, центрифугирования и микрофильтрации на фильтрах 0,2 мкм, кислотный экстракт вносят в хроматографическую систему высокого давления. Кислотный экстракт катехоламинов и метаболитов можно хранить в холодильнике (40С) в течение суток.

Подвижная фаза (рН 3,0) содержит NaH2PO4 (70 мМ), лимонную кислоту (10 мМ), Na2ЭДТА (2мМ), этанол (1,5-%, v/v). В качестве ион-парного компонента используют гептансульфоновую кислоту в концентрации 0,5-1 мМ. После приготовления подвижную фазу дегазируют в ультразвуковой бане под вакуумом со встряхиванием 10 минут.

Схема изучения Стабилиума включала 3 визита каждого пациента к лечащему врачу (D0, D21,D42). Общая продолжительность лечения каждого больного составила 1,5 месяца.

Схема исследования

ОЦЕНКА До терапии 3 неделя терапии 6 неделя терапии
Информированное согласие +

Критерии включения/исключения +

Анамнез +

Оценка соматического состояния +

Шкала депрессии Гамильтона + + +
Шкала самооценки Занга + + +
Шкала социальной адаптации +
+
Шкала вегетативных функций + + +
Шкала побочных явлений + + +
Нейрохимическое исследование +
+

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ

Всего в исследование было включено 30 больных (8 мужчин и 22 женщины). Средний возраст пациентов – 39,5 лет (от 25 до 61). Средняя продолжительность заболевания составила около 2,5 месяцев (74 дня), а по группе в целом она варьировала от 30 дней до 1,5 лет (табл.1).

Таблица 1

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Характеристики
Стабилиум %
Пол М
Ж
18
72
Возраст 31-40
41-50
51-60
>60
24
39
15
4
Длительность заболевания (лет) <1
3-5
>5
40
35
25
Продолжительность состояния (мес.) До 1
3-5
6-12
>12
21
30
28
20

Результаты

Всего закончили исследование и были включены в анализ эффективности и безопасности Стабилиума 25 больных. 5 больных были исключены из анализа по следующим причинам: 2 больных выбыли из исследования на ранних этапах терапии в связи с отказом больных продолжать лечение из-за отсутствия улучшения состояния.

3 больных были исключены из исследования по причинам, не связанным с эффективностью и безопасностью препарата Стабилиум.

Соматическое обследование, проведенное до и после начала испытаний, выявило 3 больных, у которых в анамнезе отмечался хронический поверхностный гастрит, еще у 3 пациенток обнаруживалась миома матки, а у 2 больных – гипертоническая болезнь 1 стадии. Таким образом, каких-либо даже относительных противопоказаний для проведения данного исследования выявлено не было.

Эффективность

Эффективность Стабилиума при депрессивных расстройствах пограничного уровня подтверждается данными динамики психопатологических симптомов, оцениваемых по шкале Гамильтона (см. табл.2).

Таблица 2

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ШКАЛЫ HAM-D В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ СТАБИЛИУМОМ

Дни обследования СУБШКАЛЫ ШКАЛЫ ГАМИЛЬТОНА

Общие значения Тревога/ соматизация Когнитивные нарушения Психомоторная ретардация Диссомни-
ческие р-ва
ФОН
Баллы
% редукции
12,9
100
4,8
100
1,8
100
2,5
100
2,4
100
14 день тер.
Среднее
% редукции
8,7
67
3,1
65
1,1
61
1,7
68
1,7
71
42 день тер.
Баллы
% редукции
5,6
43
2,3
48
0,4
22
0,8
32
1,2
50

Как видно из табл.2, уже на 14 день терапии баллы, отражающие общее значение шкалы Гамильтона, уменьшались на одну треть. К 42 дню терапии они составляли в среднем 5,6, что свидетельствовало об отсутствии или слабой выраженности депрессивной симптоматики в среднем по группе больных. Эти данные показывают о достаточно отчетливом антидепрессивном эффекте препарата Стабилиум у больных с депрессиями невротического уровня. Средние значения данных отдельных ее подшкал шкалы Гамильтона (тревоги/соматизации, когнитивных расстройств, психомоторной ретардации, диссомнии), также свидетельствовали о существенной редукции психопатологической симптоматики в процессе терапии Стабилиумом (см. Гистограмму 1).

Гистограмма 1

ДИНАМИКА ПОДШКАЛ ШКАЛЫ ГАМИЛЬТОНА

Особенно заметной положительной терапевтической динамике подвергались явления психомоторной ретардации и когнитивных нарушений, выраженность которых уменьшалась к концу лечения в 3-4 раза. Меньшая обратная динамика наблюдалась при оценке субшкалы тревога/соматизация и диссомнических расстройств. Однако, при продолжении лечения эти показатели, в сравнении с данными других подшкал, имели более быстрый темп редукции. Таким образом, несмотря на различную скорость обратной динамики депрессивной симптоматики в различные недели терапии Стабилиумом, к концу лечения средние общие значения шкалы Гамильтон составляли 5,6, что свидетельствует об отсутствии депрессивных симптомов у большинства больных.

Таблица 3

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ШКАЛЫ ДЕПРЕССИИ БЕКА В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ СТАБИЛИУМОМ

Субъективная оценка депрессивного состояния по шкале Бека (См. Табл. 3) также свидетельствовала о значительной редукции депрессивных расстройств к концу терапии. Однако, между экспертной и субъективной оценкой состояния наблюдались некоторые отличия. Так, на третьей неделе терапии экспертная оценка свидетельствовала о большей положительной динамике в состоянии больных (67%), чем их субъективная оценка (79%). К концу исследования (на 6 неделе терапии) экспертная и субъективная оценка практически совпадали (43% и 42% соответственно). Таким образом, на третьей неделе терапии наблюдалось «расслоение» в оценке терапевтической эффективности Стабилиума, при котором субъективное улучшение запаздывало по отношению к объективному.

Таблица 4

ДИНАМИКА ШКАЛЫ ВЕГЕТАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ СТАБИЛИУМОМ


Динамика вегетативных расстройств в процессе терапии Стабилиумом (см. Табл. 4) характеризовала быструю (в течение 21 дней) редукцию таких проявлений, как сердцебиение, гипергидроз, онемения, обмороки, головные боли, повышенную утомляемость. При этом следует отметить, что обратную терапевтическую динамику эти признаки претерпевали только в первые 3 недели терапии и оставались практически на том же уровне в последующие дни лечения (88 и 85% выраженности вегетативной симптоматики соответственно).

Таблица 5

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ШКАЛЫ СОЦИАЛЬНОЙ АДАПТАЦИИ В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ СТАБИЛИУМОМ

Динамика показателей шкалы социальной адаптации в процессе терапии Стабилиумом (см. Табл. 5) выявила незначительное улучшение адаптации (на 8%) больных с депрессиями невротического уровня, что, вероятно, было связано с достаточно хорошей адаптацией этих пациентов до начала лечения, а также не продолжительным периодом терапии изучаемым препаратом.

Перечень и частота побочных эффектов, зарегистрированных в процессе исследования, представлены в табл. 6. Они характеризовались спектром, свидетельствующим о наличии при применении препарата явлений гиперстимуляции. К таковым относились, возникаю-щая у больных преимущественно в первые недели терапии, тревога (2 больных) и инсомния (1 больной). Следует отметить благоприятную характеристику препарата — отсутствие в спектре его побочной активности нежелательных явлений из круга сомато-вегетативных, которые иногда требуют назначения дополнительных соматотропных препаратов, дополнительных консультаций специалистов и часто являются причиной для отказа больных от применения препарата.

Таблица 6

ПОБОЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА В ПРОЦЕССЕ ТЕРАПИИ СТАБИЛИУМОМ


3 неделя 6 неделя
Тревога 2 2
Ранее пробуждение 2 2

Учитывая опыт применения Стабилиума, методика проведения настоящего исследования включала возможность в случае появления или усиления тревоги или инсомнии назначения оксазепама и золпидема. 3 больных, проходящих терапию Стабилиумом, получали тазепам и ивадал. Это позволило уменьшить выраженность явлений гиперстимуляции, отражением чего явился тот факт, что ни один больной, принимая Стабилиум, не отказался от терапии из-за выражености побочной симтоматики.

Заключение

Таким образом, проведенное клиническое испытание отчетливо продемонстрировало достаточно высокую эффективность препарата Стабилиум при терапии депрессий невротического уровня вне зависимости от их рубрификации по МКБ-10. При этом результаты исследования довольно отчетливо продемонстрировали комплексность психотропной активности указанного средства: наличие тимоаналептического эффекта, мягкой транквилизирующей и психостимулирующей активности. Отсутствие побочных эффектов позволяет, вместе с вышесказанным, рекомендовать Стабилиум для широкого использования в практике пограничной психиатрии при лечении легких форм депрессивных расстройств. Это особенно актуально в настоящее время, характеризующееся проблемой финансирования здравоохранения. В этот период концепция ответственного самолечения допускает самостоятельный прием безрецептурных лекарственных средств, в частности Стабилиума, для лечения некоторых заболеваний, в том числе депрессивных расстройств невротического уровня, при уже полученной консультации врача-психиатра. При внедрении концепции ответственного самолечения, такие препараты как Стабилиум, с мягким антидепрессивным эффектом, при хорошей переносимости и безопасности, должны рекомендоваться для внедрения в широкую общетерапевтическую и психиатрическую практику.

Результаты нейрохимического исследования

Исходя из задач данного исследования, мы провели определение содержания свободных и сульфоконъюгированных форм катехоламинов (адреналина, норадреналина и дофамина), их предшественника в цепи биосинтеза — 3,4-диоксифенилаланина (ДОФА) и продукта окислительного дезаминирования дофамина — 3,4-диоксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) в моче 18 пациентов до и после курсового применения Стабилиума.

В группу сравнения включены результаты обследования 22 практически здоровых людей сопоставимого возраста. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что в моче больных до проведенного лечения отмечаются существенные нарушения экскреции с мочой практически всех изученных веществ (Табл.1). Так, по сравнению с контрольной группой обнаруживается статистически значимое снижение содержания в моче ДОФА и НА на фоне резкого возрастания количества ДОФУК и ДА (7,8+1,7 по сравнению с 3,6+1,5, р<0,01).

Таблица 1

Группы ДОФА НА ДА ДОФУК
Больные до лечения 26,2+3,8* 22,3+4,0* 152,8+19,9 765,8+37,1*
Больные после лечения 36,7+8,5 30,5+5,8 176,0+23,4 506,8+45,7
Здоровые 42,3+6,2 32,4+4,1 187,3+18,2 426,8+32,6

* – р<0,05 по сравнению со здоровыми.

После проведенного курсового лечения больных с использованием предлагаемого препарата обнаружена явная тенденция к нормализации содержания биологически активных нейромедиаторных молекул в моче пациентов (Табл. 1). Необходимо обратить внимание на статистически значимое падение уровня экскреции с мочой свободного адреналина (4,6+1,3 нг/мин), что является нейрохимическим основанием для утверждения о снижении степени тревоги и психоэмоционального стресса на фоне применения препарата.

Таблица 2

Соотношение свободных и сульфоконъюгированных форм катехоламинов и ДОФУК в моче пациентов до и после лечения

Группы НА/НА-к А/А-к ДА/ДА-к Д/Д-к
Больные до лечения 0,48+0,06* 0,42+0,05# 0,54+0,08 0,77+0,07
Больные после лечения 0,66+0,12 0,88+0,09 0,62+0,12 0,75+0,11
Здоровые 0,89+0,09 1,35+0,09 0,70+0,06 0,81+0,06

* – р<0,05
# – p<0,05

При изучении содержания сульфоконъюгированных форм и их соотношения со свободными формами катехоламинов и ДОФУК обращает на себя внимание то, что у пациентов до назначения им Стабилиума очевидно усилен процесс сульфоконъюгирования норадреналина и адреналина (Табл. 2). Причем, активация конъюгационного пути катаболизма норадреналина можно рассматривать в качестве одного из патогенетических механизмов, приводящих к падению концентрации биологически активных молекул адреналина, как компенсаторный ответ катехоламинэргической системы на увеличение его свободных форм. Интересно отметить, что, несмотря на то, что содержание свободных и сульфоконъюгированных форм дофамина и их соотношения, а также значения коэффициента ДОФУК/ДОФУК-к практически не изменено у данной группы пациентов. Показатель коэффициента ДА/ДОФУК, отражающий интенсивность процесса окислительного дезаминирования дофамина существенно отличается от контрольных значений. Так, у здоровых значение этого коэффициента — 0,43+0,03, у больных до назначения им Стабилиума — 0,19+0,04, а после курсового приема — 0,34+0,06, что может служить достаточно объективным показателем того, что у данного контингента больных существенно усилен процесс окислительного дезаминирования катехоламинов, хотя мы не можем категорично утверждать, что у них активирована моноаминоксидаза. Чрезвычайно интересно, что вполне вероятно Стабилиум является ингибитором этого пути биохимической деградации активных моноаминовых молекул, явно нормализуя содержание продуктов окислительного дезаминирования дофамина.

Таким образом, можно предполагать, что клинические эффекты Стабилиума связаны с нормализацией нарушений таких важных нейрохимических процессов, как сниженный уровень норадреналина и повышенная биохимическая деградация катехоламинов по пути окислительного дезаминирования, а в целом — в нормализации физиологической активности катехоламиновой нейромедиаторной системы, т.к. имеются экспериментальные данные о корреляционной связи уровня некоторых показателей периферического метаболизма катехоламинов и их аналогов в центральной нервной системе (Дмитриева Т.Б., Дроздов А.З., Коган Б.М., 1988; Чехонин В.П. и соавт., 2000).

Выводы

1. Стабилиум показал хорошую эффективность при терапии больных с депрессиями невротического уровня. В спектре клинического действия препарата выявляются тимоаналептические, транквилизирующие, психостимулирующие и вегетотропные эффекты.

2. Стабилиум хорошо переносится больными. Нежелательные явления, возникающие в процессе терапии, характеризуются явлениями гиперстимуляции и лишь в некоторых случаях требуют дополнительной терапии транквилизаторами.

3. Нейрохимические эффекты Стабилиума связаны с нормализацией физиологической активности катехоламиновой нейромедиаторной системы.

Вернуться к перечню отчетов испытаний и статей